Monday, January 19, 2015

Tổng quan về chất ức chế men phosphodiesterase 5
Cương dương là một quá trình huyết động lực học dựa trên những tương tác phức tạp giữa các yếu tố ngoại biên và các thành phần của hệ thần kinh trung ương, làm giãn cơ trơn và mạch máu ở thể hang tối đa.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Cương dương là một quá trình huyết động lực học dựa trên những tương tác phức tạp giữa các yếu tố ngoại biên và các thành phần của hệ thần kinh trung ương, làm giãn cơ trơn và mạch máu ở thể hang tối đa. Khi có kích thích tình dục, các dây thần kinh ở thể hang và các tế bào nội mô sẽ phóng thích nitric oxide, thúc đẩy sản sinh cGMP thông qua men guanylate cyclase, kết quả là làm giảm calcium nội bào, dẫn đến giãn cơ trơn thể hang. Lưu lượng máu đến dương vật tăng lên, các khoang bên trong căng phồng, ngăn cản máu tĩnh mạch trở về và kết quả là dương vật cương lên (1). Khi chuỗi tương tác trên bị phá vỡ bởi các nguyên nhân về tâm lý, nội tiết, thần kinh, mạch máu cũng như tổn thương ở thể hang thì gây ra rối loạn cương dương (RLCD) ở nhiều mức độ khác nhau (2).

CÁC MEN PHOSPHODIESTERASE

Các men phosphodiestersae (PDE) được phân bố rộng khắp các mô trong cơ thể. Các PDE ở loài động vật có vú gồm có 11 loại (từ PDE1 đến PDE11) khác nhau bởi các đặc tính chuyên biệt và nồng độ của chúng ở trong các mô trong cơ thể. Trong gia đình 11 PDE này, đáng lưu ý nhất là 6 PDE đầu sẽ được đề cập trong bảng dưới đây: (3)

Loại Phân bố ở mô Vai trò
PDE1

Não, tim, thần kinh ngoại biên, cơ trơn, cơ xương, gan, thận

Điều hòa hệ TKTW, giãn mạch.

PDE2

Não, tim, thể hang, cơ xương, cơ xương, vỏ thượng thận

Chưa rõ
PDE3

Thể hang, cơ trơn, tiểu cầu, gan, thận , tim

Co cơ, giãn mạch và đường thở, ức chế tiểu cầu.

PDE4

Thận, cơ trơn, tim, phổi, lymphocyte, cơ xương

Giãn đường thở, điều hòa hệ TKTW, làm trưởng thành tinh trùng và trứng

PDE5

Thể hang, cơ trơn mạch máu, tiểu cầu

Làm dương vật xìu, giãn mạch, ức chế tiểu cầu.

PDE6 Võng mạc

Truyền tín hiệu hình ảnh.

PDE5 là 1 thành viên của gia đình phosphodiesterase, nó điều hòa chức năng của nhiều tế bào trong cơ thể bằng cách xúc tác bẻ gãy cGMP và cAMP. Các phân tử cGMP va cAMP là các chất truyền tín hiệu nội bào có tác dụng hoạt hóa men protein kinase G hình thành nên phân tử protein phosphoryl hóa, từ đó đồng loạt đóng cửa kênh Ca2+ cùng lúc mở rộng kênh K+ gây giãn cơ trơn mạch máu. Vai trò của phosphodiesterase là phân hủy cGMP, một chất truyền tin thứ 2 của NO( chất truyền tin thứ 1 là Guanylate Cyclase). Dương vật hết tác dụng giãn cơ trơn của cGMP trở nên mềm, xìu lại bình thường.

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CHẤT ỨC CHẾ MEN PDE5

Chất ức chế men phosphodiesterase dùng trong điều trị RLCD là chất ức chế cạnh tranh, chọn lọc trên PDE5 (là men có nhiều ở thể hang dương vật). Khi có kích thích tình dục, NO từ các dây thần kinh, tế bào nội mô mạch máu, sẽ phóng thích vào thể hang làm giãn các mạch máu và thể hang dương vật gây hiện tương cương dương (4). Chất ức chế PDE5 sẽ ngăn chặn quá trình phân hủy cGMP, từ đó làm tăng cường tác dụng giãn mạch của NO và khôi phục khả năng cương của dương vật ở những bệnh nhân bị RLCD.

evavn blog

*PKG: protein kinase

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CHẤT ỨC CHẾ PHOSPHODIESTERASE 5

CÁC THUỐC ỨC CHẾ PDE5 HIỆN NAY

Như trên đã nói, các chất ức chế PDE5 có tác dụng khôi phục và duy trì sự cương dương khi có kích thích tình dục bằng cách ngăn chặn một cách có chọn lọc tiến trình phân hủy của cGMP ở trong thể hang dương vật. Cần nhấn mạnh một điều là, như cơ chế tác dụng của thuốc, các thuốc này không thể nào làm khởi phát hay gây nên sự cương dương khi không có sự kích thích tình dục vì khi đó không có sự phóng thích NO vào thể hang dương vật. Hiện nay nhóm thuốc ức chế chọn lọc PDE5 này dạng viên uống có 3 loại: sildenafil, vardenafil và tadalafil.

Sau hàng loạt các nỗ lực tìm kiếm các phương pháp điều trị từ các loại thuốc uống như thuốc đồng vận với dopamine như apomorphine; các loại thuốc chẹn thụ thể 2adrenergic như yohimbine… đến các liệu pháp tiêm vào thể hang, viên đặt niệu đạo, ống hút chân không, cho thấy không mấy có hiệu quả hoặc có nhiều tai biến, khó chịu cho bệnh nhân, thì sildenafil, thế hệ đầu tiên của nhóm thuốc ức chế PDE5 ra đời, có thể nói là một cuộc cách mạng trong điều trị RLCD và ngày nay sildenafil vẫn còn dùng rất rộng rãi trên thế giới.

Sildenafil đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng ở Đức từ năm 1995 và năm 1998 đã được cơ quan dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chứng nhận và cho phép lưu hành rộng rãi (5). Mặc dù cơ chế tác dụng của các loại thuốc này là giống nhau nhưng chúng khác nhau về dược động học, cấu trúc phân tử của sildenafil và vardenafil tương đối giông nhau trong khi tadalafil thì lại rất khác với 2 loại này. Chính vì sự khác biệt mới này trong cấu trúc phân tử mà tadalafil có vài ưu điểm hơn sildenafil như: ức chế chọn lọc PDE5 hơn, thuốc có tác dụng nhanh hơn và kéo dài hơn, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn lên sự hấp thụ của thuốc, và ít tác dụng phụ hơn (6).

DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC ỨC CHẾ PDE5

Cả 3 thuốc trên đều có tác dụng ức chế chọn lọc PDE5 ở các nồng độ thuốc khác nhau. Dưới đây là bảng dược động học của thuốc: (7), (8), (9):

Sildenafil
25 100 mg

Tadalafil
20 mg

Vardenafil
10 20 mg

IC50 trên PDE5 (nmol/L)

3,5 3,9 0,94 0,7
Tmax (giờ) ~1 2

0,9 0,7

T1/2 (giờ) 4 17,5 4,2 3,9
Cmax 127 560 ng/mL 378 μg/L

9,05 20,9 μg/L

Cmax : nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương.

IC50 cho PDE5 : nồng độ của thuốc cần thiết để ức chế 50% hoạt tính của PDE5.

T1/2 : thời gian bán hủy của thuốc.

Tmax : thời gian để nồng độ thuốc đạt tối đa trong huyết tương.

Sildenafil tác dụng chọn lọc hơn trên PDE5 so với các PDE khác: gấp 80 lần PDE1, gấp hơn 1000 lần đối với các PDE2 đến PDE4, và gấp 10 lần với PDE6, là một men tìm thấy ở võng mạc (7). Sự ức chế chọn lọc trên PDE5 của sildenafil không mạnh hơn trên PDE6 là bao nhiêu nên đã ghi nhận được nhiều trường hợp bênh nhân bị rối loạn về màu sắc, nhất là khi dùng thuốc liều cao hoặc kéo dài (7).

Tadalafil có tác dụng chọn lọc trên PDE5 cao hơn hẳn. Trong thực nghiệm tadalafil có tác dụng ức chế PDE5 gấp hơn 10000 lần so với tác dụng ức chế PDE1 đến PDE4 và PDE7 đến PDE10, khoảng hơn 700 lần so với ức chế trên PDE6 (10).

Vardenafil trong thực nghiệm cũng cho thấy tác dụng chọn lọc trên PDE5 cao hơn trên các PDE1 đến PDE4, và cao hơn 15 lần so với tác dụng trên PDE6 (8).

Chính vì tính chất dược động học của 3 loại thuốc này có vài điểm khác nhau đưa đến khi áp dụng vào lâm sàng chúng cũng có nhiều điểm khác nhau mà chúng ta sẽ khảo sát dưới đây:

Sildenafil (Adagrin)

Hầu hết các bệnh nhân được cho dùng liều 50 mg khoảng 1 giờ trước khi có quan hệ tình dục (7). Dựa trên đáp ứng của bệnh nhân (về hiệu quả tác dụng, sự dung nạp thuốc), mà ta có thể chỉnh liều, có thể giảm xuống 25 mg hay dùng liều tối đa 100 mg (7). Nên dùng liều ban đầu 25 mg ở các bệnh nhân lớn tuổi và/ hoặc có kèm theo suy gan hay suy thận (7).

Thuốc được hấp thu nhanh chóng, thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (tmax) là khoảng 1 giờ sau khi uống (7). Hoạt tính sinh học trung bình là khoảng 40% (7). Thực phẩm giàu chất béo sẽ làm chậm sự hấp thu thuốc và làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương. Thời gian bán hủy là 4 giờ cho liều điều trị 25 100 mg. Thuốc gắn kết 96% với protein huyết tương và được chuyển hóa, thanh thải ở gan bởi cytochrome P450 (CYP3A4) (7). Thuốc chỉ nên dùng 1 lần trong ngày, nếu dùng nhiều lần hơn thì độ thanh thải của thuốc sẽ giảm ở bệnh nhân lớn tuổi hoặc ở bệnh nhân có kèm theo suy thận hoặc xơ gan (7).
Do ra đời sớm và được sử dụng rộng rãi, Sildenafil là hoạt chất có nhiều dữ liệu về dược động học, tính an toàn và hiệu quả sử dụng nhất so với các biệt dược khác. Sildenafil hiện chiếm khoảng 90% thị phần các của các thuốc PDE5I trên toàn thế giới.

Tadalafil (Cialis)

Thuốc hấp thu nhanh và chuyển hóa chủ yếu ở gan (CYP3A4). Thuốc có thời gian đạt nồng độ đỉnh (tmax) là 2 giờ, thời gian bán hủy là 17,5 giờ. Ở liều 20 mg, nồng độ đỉnh (Cmax) là 378 g/L (9). Dược động học của thuốc không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, tiểu đường, suy gan nhẹ và vừa (11).

Vardenafil (Levitra)

Thuốc được khuyến cáo 3 liều dùng: 5, 10, và 20 mg. Thuốc có thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (tmax) là 0,9 và 0,7 giờ cho liều dùng là 10 và 20 mg, thời gian bán hủy khoảng 4 giờ ở liều 10 và 20 mg (8). Ở liều 10 và 20 mg, sẽ có nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) tương ứng là 9,05 và 20,9 g/L (8). Sự hấp thu của thuốc sẽ giảm khi khẩu phần ăn có nhiều chất béo.

ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG

1. Thời gian tác dụng của thuốc

Ở người, thời gian thuốc bắt đầu có tác dụng sau khi uống là khoảng 27 phút đối với sildenafil, và khoảng 20 phút đối với vardenafil (hiệu quả tác dụng cao nhất là trong vòng 45 90 phút) (12). Với tadalafil có tác dụng cương dương rất sớm, khoảng 16 phút sau khi uống và thuốc có tác dụng đến 36 giờ (13 9 RLCD).

2. Hiệu quả của thuốc

Theo nhiều nghiên cứu có giá trị từ trước đến nay, cả 3 loại thuốc trên đều có tác dụng rất tốt trong điều trị RLCD. Do thiếu các nghiên cứu so sánh trực tiếp nên bất cứ sự so sánh nào về hiệu quả điều trị lâm sàng của các loại thuốc này đều dựa trên sự so sánh riêng lẻ của từng loại thuốc. Rất khó mà có một chuẩn mực để bệnh nhân và thầy thuốc có thể lựa chọn một loại thuốc.

Điều trị với vardenafil ở liều 20 mg có thể cải thiện khả năng cương dương khoảng 80% bệnh nhân bị RLCD (14). Trong một nghiên cứu so sánh với sildenafil (liều 100 mg), Goldstein đã ghi nhận 84% bệnh nhân có cải thiện sau điều trị (Goldstein và cộng sự, 1998) (15). Điều trị với tadalafil liều 25 mg cải thiện cương khoảng 81% bệnh nhân (16). Qua đây ta thấy sildenafil dường như có hiệu quả hơn một chút so với 2 loại thuốc kia. Nếu nghiên cứu so sánh với giả dược, thì sự khác nhau này rõ ràng hơn. Trong so sánh với giả dược, dùng sildenafil liều 100 mg, thì sự cải thiện ở nhóm dùng thuốc tăng gấp 20 lần so với nhóm dùng giả dược (đánh giá dựa vào bảng IIEF câu hỏi 3 khi bạn cố gắng giao hợp, thì số lần bạn đưa dương vật vào được trong âm đạo của bạn tình), điều trị với 20 mg vardenafil thì con số này là tăng 7,5 lần so với nhóm giả dược, còn với 25 mg tadalafil thì con số này là tăng gấp 1,4 lần so với nhóm giả dược.

3. Sự dung nạp của thuốc

Tác dụng phụ thường gặp ở nhóm thuốc này là: nhức đầu, đỏ bừng mặt, sung huyết mũi, khó tiêu. Theo nhiều báo cáo cho thấy các tác dụng phụ cũng như sự quen thuốc, phụ thuộc thuốc gần như tương tự nhau ở 3 loại thuốc.

Cả sildenafil và vardenafil đều có tác dụng ức chế, tuy nhẹ lên PDE6. Một số bất thường về thị giác đã được ghi nhận nhất là khi bệnh nhân dùng ở liều cao. Tuy nhiên chỉ một số ít bệnh nhân ngưng điều trị vì tác dụng phụ này (17).

Tadalafil có tác dụng ức chế PDE11, một men có ở cơ trơn nội tạng, tim và cơ xương, tuyến yên, tế bào Leydig và các tế bào mầm sinh dục của tinh hoàn. Hậu quả của tác dụng ức chế men này đến các cơ quan kể trên khi dùng thuốc trong thời gian ngắn hay trung bình chưa được biết rõ. Tuy nhiên, một số trường hợp đau lưng và đau cơ có liên quan đến số lần dùng tadalafil được ghi nhận có thể là nguyên nhân này (14).

Vấn đề dùng tadalafil có an toàn tuyệt đối hay không còn phải bàn: với liều dùng 10 mg mỗi ngày thì 7% bệnh nhân phải ngưng thuốc vì các tác dụng phụ, con số này là 10% ở liều 25 mg, 19% ở liều 50 mg và 29% ở liều 100 mg. Với nhu cầu phải dùng tadalafil, thuốc có thể gây đau cơ và đau lưng trên 10% bệnh nhân, gây khó tiêu và nhức đầu hơn 25% (14).

4. Sự tương tác thuốc

Tất cả các thuốc ức chế PDE5 đều hoạt động thông qua cơ chế NO/ cGMP như đã mô tả ở phần đầu. Vì lý do này, tadalafil và vardenafil được cho rằng có khả năng tương tác đến tác dụng hạ huyết áp và chống đông máu của nitrate. Điều này cũng có ở sildenafil. Vardenafil và tadalafil có khả năng gây giãn mạch nên ở các bệnh nhân đang điều trị với các thuốc giãn mạch thì không nên dùng thuốc ức chế PDE5.

Vì cả 3 loại thuốc trên đều được chuyển hóa và phân hủy bởi cytochrome P450 (CYP3A4) nên phải thận trọng chỉnh liều cho phù hợp nếu bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế CYP3A4 (như thuốc ức chế men protease trong điều trị HIV, erythromycin, ketoconazole)

5. Dùng thuốc ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao

Cũng như sildenafil, vardenafil có tác dụng hạ huyết áp nhẹ, trung bình gây tụt áp từ 5 10 mmHg (18). Nếu dùng vardenafil liều 40 mg có thể làm tăng nhịp tim (18).

Bởi vì nồng độ đỉnh của vardenafil cao hơn 30% ở bệnh nhân lớn tuổi và thời gian bán hủy thì dài hơn 25% (14) nên dùng liều khởi đầu thấp ở nhóm bệnh nhân này. Ở liều cao 20 mg vardenafil, tác dụng phụ được ghi nhận tăng gấp 2 lần ở 63% bệnh nhân trong nhóm bệnh nhân lớn tuổi (14).

Tadalafil cũng có thời gian bán hủy dài hơn 28%, là 22 giờ ở bệnh nhân lớn tuổi, thậm chí, còn thấy sự hiện diện của thuốc 6 ngày sau khi uống. Một tình trạng suy gan hay suy thận cũng góp phần kéo dài thời gian bán hủy của thuốc. Thêm vào đó, hút thuốc và thừa cân cũng có ảnh hưởng nhỏ đến dược động học của thuốc.

Cả 2 trường hợp tiểu đường và sinh hoạt tình dục đều được xem là gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch. Với dùng vardenafil, các tai biến đã được ghi nhận trong nhóm bệnh nhân bị tiểu đường là: nhóm giả dược : 1%, nhóm dùng 10 mg: 2%, nhóm dùng 20 mg: 3% (19).

Những ưu điểm của các thuốc ức chế PDE5 mới đã và đang gây nhiều tranh luận về tính hiệu quả và các tác dụng phụ đặc biệt là tác dụng lên bệnh tim mạch so với thuốc đã dùng lâu nay là sildenafil. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy chứng nhồi máu cơ tim dẫn đến tử vong, một tai biến của bệnh mạch vành ở những người dùng sildenafil không cao hơn trong dân số bình thường (20).

6. Các chống chỉ định của thuốc

Cho cả 3 loại thuốc này, các chống chỉ định là tương tự nhau, bao gồm:

Bệnh nhân đang dùng nhóm nitrate.

Bệnh nhân bị tụt huyết áp động mạch hoặc bị tụt huyết áp tư thế đứng.

Dùng rất thận trọng trong trường hợp bệnh hẹp động mạch chủ và trong bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.

Bệnh nhân bị viêm võng mạc sắc tố.

KẾT LUẬN

Sự phát minh ra thuốc ức chế chọn lọc PDE5 đã mở ra một chương mới trong chăm sóc sức khỏe sinh sản và tình dục học. Việc điều trị bằng các thuốc này rõ ràng đã cải thiện chất lượng cuộc sống của các bệnh nhân bị RLCD trên toàn thế giới. Cả 3 loại thuốc sildenafil, tadalafil và vardenafil đã được chứng minh về tính hiệu quả, an toàn, và khả năng dung nạp thuốc trong rất nhiều thử nghiệm lâm sàng. Sự phát hiện ra các thuốc mới có tính chọn lọc hơn, dược động học ưu việt hơn (như thời gian thuốc bắt đầu có tác dụng ngắn hơn, thời gian tác dụng kéo dài hơn, sự dung nạp thuốc tốt hơn, ít tác dụng phụ hơn) đang đặt ra cho nhiều nhà khoa học phải đầu tư nghiên cứu nhằm phục vụ cho các bệnh nhân bị RLCD tốt hơn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Lue TF, Tanagho EA. Physiology of erection and pharmacological management of impotence. J Urol 1987; 137: 829836.

2. Corbin JD, Francis SH. Cyclic GMP phosphodiesterase5: target of sildenafil. J Biol Chem 1999; 274: 1372913732.

3. Francis SH, Turko IV, Corbin JD. Cyclic nucleotide phosphodiesterase: relating structure and function. Prog Nucleic acid Res Mol Biol 2001; 65: 152.

4. Burnett AL. Nitric oxide in the penis: physiology and pathology. J Urol 1997; 157: 320324.

5. Wallis RM. The pharmacology of sildenafil, a novel and selective inhibitor of phosphodiesterase type 5. Nippon Yakurigaku Zasshi 1999, 114 (Suppl. 1): 22P 26P.

6. PadmaNathan H. A new era in the treatment of erectile dysfunction. Am J Cardiol 1999; 84 (suppl): 18N23N.

7. Viagra (sildenafil citrate) US prescribing information. In: Physicians Desk Reference. 57th ed. Montvale, NJ: Medical Economics, 2003: 26532656.

8. Sáenz de Tejada I, Angulo J, Cuevas P, Fernández A, Moncada I, Allona A, Bischoff E. The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro and in vivo potency of the new PDE5 inhibitor vardenafil. Int J Impot Res 2001; 13: 282290.

9. Patterson B, Bedding A, Jewell H, Payne C, Mitchell M. Dosenormalized pharmacokinetics of singledose tadalafil (IC351) in healthy volunteers. Int J Impot Res 2001; 13 (suppl 5): S62. Abstract 14.

16. PadmaNathan H, McMurray JG, Pullman WE et al. Ondemand IC351 enhances erectile function in patients with ED. IJIR 2001; 13: 29.

17. Laties AM, Koppiker NP, Smith MD: Characterization of visual adverse events after dosing with Sildenafil citrate. Invest ophthalmol Vis Sci 200; 41(4): S592 (# 3148).

18. Sachse R, Rohde G. safety, Tolerability and pharmacokinetics of multiple dose treatment with the new PDE5 inhibitor BAY 389456. Poster, presented at EAU, Brussels 2000.

19. Goldstein I, Young JM, Fischer J et al. Vardenafil, a new highly selective PDE5 inhibitor, improves erectile function in patients with diabetes mellitus. Poster, presented at ADA, Philadelphia 2001.

20. Shakir SAW, Wilton LV, Boshier A et al. Cardiovascular events in users of sildenafil: results from first phase of prescription event monitoring in England. BMJ 2001; 322: 651652.

BS. Nguyễn Xuân Quý (Theo Bệnh viện Từ Dũ)